Do 2020-te godine kardiovaskularne bolesti će postati globalno najvažniji uzrok mortaliteta i invaliditeta. Već danas najmanje 20 milijuna ljudi doživi infarkt miokarda (IM) ili cerebrvaskularni inzult (CVI) svake godine. Troškovi liječenja ovih pacijenata izrazito su visoki – u Europi su 2006.g. procijenjeni na 169 milijardi eura, u Sjedinjenim Američkim Državama 2004.g. na 368 milijardi dolara. Republika Hrvatska se u potpunosti uklapa u ove trendove - prema posljednjim dostupnim podacima u RH je 2013.godine od infarkta miokarda umrlo 10772 osoba (21.38% umrlih), a od cerebrovaskularnog inzulta 7243 osobe (14.38% umrlih) čime su  kardio i cerebrovaskularne  bolesti vodeći uzrok mortaliteta.

Sa ovako velikim pobolom svaka nefarmakološka i farmakološka preventivna mjera sa dokazanim učinkom na smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta može spasiti velik broj života, smanjiti učestalost velikih kardiovaskularnih događaja i rezultirati  značajnim uštedama u uvijek prenapregnutim budžetima zdravstvenih sustava.

Jedna od molekula od koje se očekivalo ovako značajne rezultate jest molekula acetilsalicilne kiseline koja se stoga često i nekritički primjenjuje u primarnoj prevenciji KV bolesti, Nažalost, velika očekivanja su u disproporciji sa niskom razinom znanstvenih dokaza .

Acetilsalicilna kiselina u prevenciji velikih kardiovaskularnih događaja

acetylsalicylicJoš je u kasnim četrdesetim godinama prošlog stoljeća kalifornijski liječnik obiteljske medicine  dr Lawrence Craven primjetio je pojačano krvarenje iz desni kod djece kojima je kao analgetik nakon tonzilektomije propisao acetisalicilnu kiselinu – pretpostavio je da lijek na neki način smanjuje koagulabilnost krvi te postavio hipotezu da se na ovaj način može prevenirati infarkt miokarda.

Danas je mehanizam antitrombocitnog učinka acetisalicilne kiseline jasan - lijek permanentno inaktivira trombocitni enzim nužan za prvi korak u sintezi prostanoidaprostaglandin G/H sintazu-1 , kolokovijalno poznatu pod nazivom COX-1. Ovo rezultira inhibicijom trombocitne produkcije tromboksana (TX)A2 što  je fiziološki odgovor  na bilo koji trombocitni agonist i ima za posljedicu inhibiciju  mobilizacije i agregacije trombocita.

Iako je mehanizam jasan, dokazano je učinkovit tek u sekundardnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti gdje očekivana korist primjene lijeka nadilazi rizike, prije svega rizik gastrointestinalnih krvarenja. Isplativost primjene ASK u primarnoj prevenciji, međutim i dalje nije dokazana.

Četrdeset godina nakon Lawrencove opservacije dizajnirana je  Physicians Health Study (PHS) radi testiranja hipoteze o preventivnom učinku ASK – studija je prijevremeno prekinuta radi značajnog smanjenja pojave infarkta miokarda ( 44%)  među muškarcima randomiziranim na 325mg acetilsalicilne kiseline svaki drugi dan komparirano sa placebom[1] .

PHS nije jedina studija sa pozitivnim rezultatima - ukupno se nalazi 9 studija primarne prevencije acetilsalicilnom kiselinom sa pozitivnim ishodom koje uključuju više od 100 000 ispitanika no karakterizira ih velika heterogenost  obzirom na dob i kardiovaskularni rizik populacije koju se ispitivalo, dozu ASK  koja je primjenjena i  ishode koji su se pratili te  dio autoriteta danas u eri  „evidencebased medicine“  smatra da  iz ovako heterogenog uzorka nije moguće stvoriti jasne preporuke.

Poseban osvrt zaslužuje primjena ASK u primarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti u žena.

Čitav niz godina rezultati PHS su ekstrapolirani i na ženski dio populacije, sve do objave velike Womens Health Study (WHS) 2005.g[2] koja je pokazala bitne razlike u kardiovaskularnim ishodima između spolova:  dok je PHS pokazala značajno smanjenje učestalosti IM, a bez jasnog učinka na pojavnost cerebrovaskularnog inzulta u muškaraca, WHS je dokazala da ASK 100 mg svaki drugi dan u žena starijih od 45 godina smanjuje rizik cerebrovaskularnog inzulta za 17% ( rizik od ishemijskog moždanog udara za 24%), ali bez značajnog učinka na učestalost infarkta miokarda te bez učinka na kardiovaskularnu smrtnost.

AcetilsalicilnZnačajne su opservacije proizašle iz WHS vezane za dob ispitanica – u starijih od 65 godina primjena ASK je rezultirala statistički značajnim smanjenjem  (26%) rizika velikih kardiovaskularnih događaja sa značajnim smanjenjem i ishemijskog cerebrovaskularnog inzulta ( RR 0.70) i infarkta miokarda ( RR 0.66) dok u ispitanica mlađih od 65 godinaprimjena ASK nije imala statistički značajnih povoljnih učinaka. Među 4097 žena koje su bile starije od 65 godina prilikom ulaska u studiju zabilježeno je uz 44 velikih kardiovaskularnih događaja manje uz ASK no uzplacebo, a uz 16 gastrointestinalnih krvarenja koja su zahtijevala transfuzijsko liječenje više. Kod žena mlađih od 65 godina nije zabilježeno smanjenje broja velikih kardiovaskularnih događaja uz  sličan porast učestalosti značajnih GI krvarenja što je rezultiralo nepovoljnim omjerom koristi/rizika primjene ASK u ovoj dobnoj skupini.

Razlike u rezultatima među spolovima mogu se objasniti činjenicom da je  rizik kardiovaskularnih bolesti u žena  odgođen u odnosu na muškarce za cca 10 godina . U  starijoj životnoj dobi pak učestalost cerebrovaskularnog inzulta postaje relativno veća od učestalosti infarkta miokarda  (u Womens Health study  omjer ICVa prema IM u placebo grupi je bio 1,4:1, dok je omjer u muškaraca iste dobi u PhysiciansHelathstudy bio 0,4:1).

Dodatno je pozicija ASK u primarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti poljuljana sa uvođenjem drugih vrsta lijekova u primarnu prevenciju (npr. inhibitoriangiotenzinkonvertirajućeg enzima, statini) – spekulira se da uz suvremenu terapiju koja nosi manji rizik značajnih nuspojava ASK ne donosi dodatnih benefita, dok povećava  rizik krvarenja.

Stoga Europske smjernice za primarnu prevenciju kardiovaskularnih bolesti iz 2012.g.  izrijekom navode da nema jasnih dokaza koristi primjene ASK u ovoj indikaciji; američka Foodand  Drug Administration izdala je početkom 2014.g. objavu za korisnike zdravstvenih usluga kako vjeruje da nema znanstvenih dokaza koji bi poduprli primjenu ASK u primarnoj prevenciji infarkta miokarda i cerebrovaskularnog inzulta. S druge strane, American HeartAssociation  i dalje preporuča uporabu ASK u dozi od 100 mg u primarnoj prevenciji velikih kardiovaskularnih događaja u bolesnika sa visokim kardiovaskularnim rizikom; US Preventive ServicesTaskForce preporuča i dalje primjenu ASK 100 mg u u muškaraca  u dobi između 45 i 79 godina kod kojih očekivano smanjenje rizika od infarkta miokarda prelazi rizik od potencijalnog  gastrointestinalnog krvarenja te u žena između 55 i 79 godina kada.

Zaključno, dok je u osoba sa poznatom kardiovaskularnom bolešću svakodnevna uporaba niskih doza acetilsalicilne kiseline ( 75 do 325 mg) kao sekundarna preventivna mjera jasno povezana sa smanjujem ukupnog mortaliteta za 18 %, a ponovljenog infarkta miokarda za 30 %[3] , preporuke o primjeni ASK u primarnoj prevenciji velikih kardiovaskularnih događaja i dalje nisu jedinstvene -  racionalnim se za sada čini strategija koja i u sklopu primarne prevencije odvajaju bolesnika visokog KV rizika od ostalih bolesnika, no jasni dokazi u ovoj populaciji nedostaju – npr. u Womens Health Study samo je 15% sudionica imalo Framinghamriskscore> 5% te je teško iz ove studije izvlačiti zaključke o isplativosti primjene ASK u žena visokog kardiovaskularnog rizika

Tri su velike studije u tijeku koje bi trebale dati odgovor na pitanje ASK u primarnoj prevenciji visoko rizičnih bolesnika DA ili NE :

  • ASPREE studija ispituje učinke ASK u primarnoj prevenciji osoba stariji od 70 godina – rezultati se očekuju tijekom 2018te godine

  • ARRIVE studija ispituje učinke ASK u primarnoj prevenciji velikih kardiovaskularnih događa u muškaraca stariji od 55 i žena starijih od 60 godina sa umjerenim kardiovaskularnim rizikom

  • ASCEND studija ispituje učinke 100 mg ASK u dijabetičara ( tip 1 i tip 2) u primarnoj prevenciji kardiovaskularnih događaja, rezultati se očekuju tijekom 2017-te godine

Do prispijeća rezultata novih studija i ev. promjene smjernica, na liječniku je da procjeni koristi i rizike primjene ASK u primarnoj prevenciji bolesnika visokog i umjerenog kardiovaskularnog rizika, vodeći računa prije svega o riziku od GI krvarenja.


[1]SteeringCommitteeofthePhysicians Health Study  Research Group. FinalReport on the aspirin componentoftheongoingPhysicians Health Study  N Engl J Med 1989;321:129-135.
[2]Ridker PM, Cook NR, Lee IM i sur. A randomizedtrialoflow-dose aspirin intheprimarypreventionofcardiovasculardiseaseinwomen. N Engl J Med 2005;352:1293-1304.
[3]Collaborativeoverviewofrandomizedtrialsofantiplatelettherapy : Preventionofdeath, myocardialinfarctionandstrokebyprolongedantiplatelettherapyinvariouscategoriesofpatients. AntiplateletTrialistsCollaboration. BMJ 1994;308(6921):81.106.

http://www.inpharma.hr