Ima li razloga za rutinsku nadoknadu CoQ10 ?

U Sjedinjenim Američkim Državama 25 milijuna ljudi svakodnevna uzima terapiju inhibitor imahidroksimetilglutaril-CoA (HMG-CoA) reduktaze - statinima. Najnovije smjernice za prevenciju kardiovaskularnih bolesti što su ih ove godine izdali American Heart Association i American College of Cardiology dodatno, prebacujući naglasak sa vrijednosti kolesterola na kardiovaskularni rizik, povećavaju broj potencijalnih korisnika statinske terapija u SAD na 56 milijuna.

Ima li opravdanja za ovako široku primjenu inhibitoraHMGCoreduktaze ?

Upravo najnovije američke smjernice pokazuju da se statine danas ne smatra samo lijekovima za redukciju serumskih vrijednosti kolesterola ondje gdje je dijeta zatajila – danas su statini lijekovi koji se primarno koriste za smanjenje kardiovaskularnog rizika ondje gdje je on procijenjen kao visok, pa čak i kada isti nije primarno uzrokovan visokim vrijednostima serumskih lipida. Statini naime ne smanjuju rizik od kardiovaskularnih bolesti samo redukcijom kolesterola. Pad kardiovaskularnog rizika je rezultat je i učinaka statina koji nisu uzročno posljedično vezani sa smanjenjem vrijednosti kolesterola, već su posljedica inhibicije mevalonatnog puta (slika 1) i posljedične smanjenje proizvodnje isoprenoida, Smanjena aktivnost malih GTP vežućih proteina Rac, Ras i Rho čija je aktivnost ovisna o izoprenilaciji odgovorna je za antioksidativne, antiinflamatorne i antiaterosklerotske učinke statina koje  nazivamo pleiotropnim učincima. Tako npr. primjena atorvastatina dovodi do poboljšanja endotelne funkcije u pušača unutar svega 48 h, dakle daleko ranije no što se laboratorijski mogu evidentirati promjene serumskih lipida; u velikoj je JUPITER studiji primjena  20 mg rosuvastatina dovela do smanjenja rizika od infarkta miokarda za 54% i smanjenja rizika od moždanog udara za 48% iako su inicijalne vrijednosti LDL kolesterola u studijskoj populaciji iznosile < 3.4 mmol/l[1]. Neke druge strategije liječenja hiperkolesterolemije, unatoč sličnim redukcijama serumskih vrijednosti kolesterola nisu se pokazale jednakovrijednima u redukciji kardiovaskularnog rizika jer nemaju spomenutih, o redukciji kolesterola  neovisnih, pleiotropnih učinaka -  nema npr. jasnih dokaza da uporabu ezetimiba, inhibitora crijevne resorpcije kolesterola, unatoč padu serumskih vrijednosti lipida, prati i  pad kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta.

q10Naglasak je u procjeni opravdanosti propisivanja statina danas stoga ,ne samo na serumskim vrijednostima kolesterola ,već primarno na procijenjenom kardiovaskularnom riziku – osobe visokog rizika, čak i kada nemaju visoke vrijednosti kolesterola imaju značajno niži kardiovaskularni mortalitet i morbiditet uz terapiju. Kako su pleiotropni učinci proporcionalni primjenjenoj dozi, smanjenje KV rizika podrazumijeva primjenu visokopotentnihstatina i posljedičnu značajnu redukciju vrijednosti kolesterola na ranije najčešće nedostižne  vrijednosti – ciljna je vrijednost LDL kolesterola u sekundarnoj prevenciji danas npr. ispod 1.8 mmol/l.

Dok se pleiotropne učinke statina uglavnom promatra u pozitivnom svjetlu, nužno je znati da o mevalonatnom putu sinteze ovisi i sinteza koenzima Q10.

Koenzim Q10 (CoQ10),  poznat i pod nazivima ubikinon (u oksidiranoj formi ) i ubikinol ( u reduciranoj formi prisutan je u svakoj stanici (od tuda i naziv -  lat. ubiquitus= svugdje prisutan), a osnovna mu je funkcija  transfer visoko energetskih elektrona sa NADH dehidrogenaze i sukcinatdehidrogenaze na citokrom bc1 kompleks u reakciji oksidativnefosforilacije na unutarnjoj membrani mitohondrija – na ovaj se način stvara transmembranski gradijent H+neophodan za proizvodnju ATPakojim se zadovoljava 95% energetskih potreba organizma. Stoga je koncentracija CoQ10 najveća u  tkivima sa visokih metaboličkim potrebama poputsrca, jetre, mozga ili bubrega. Osim ove ključne uloge u energetskom staničnom metabolizmu, u svojoj reduciranoj formi ( ubikinol) CoQ10 je i lipofilniantioksidans koji štiti stanične membrane i lipoproteine u cirkulaciji od oksidacije.

U organizmu se nalazi kao posljedica unosa hranom i endogene sinteze. Otprilike polovicu dnevnih  potreba zadovoljavamo hranom  (prosječni  dnevni unos iznosi 3 – 6 mg/dan) – najvažniji izvori su meso, riba (sardine), orašasti plodovi i sojino i  maslinovo ulje.

Endogena sinteza izoprenoidnih lanaca, sastavnih dijelova molekula koenzima Q10, ovisna je o hidroksimetilglutarilCoAreduktazi , enzimu  inhibicijom kojega statini blokiraju endogenu sintezu kolesterola – jasno je stoga dastatini smanjuju i sintezu CoQ10, prema nekim autorima i do 40%[1].

Danas se stoga pojavljajubrojna upozorenja o mogućim posljedicama smanjenja sinteze CoQ10 uz terapiju statinima  - tri su polja od posebnog interesa – primjena statina u bolesnika sa zatajenjem srca, nadoknada CoQ10 u terapiji statinima inducirane miopatije i pojava novonastale šećerne bolesti uz terapiju statinima .

STATINI I POPUŠTANJE SRCA

I bez terapije statinima,  popuštanje miokarda lijeve klijetke prati pad konc. CoQ10, a magnituda deficita dobro korelira sa prognozom : pacijenti u NYHA IV kategoriji popuštanja srca imaju signifikantno niže količine CoQ10 u bioptatumiokarda no bolesnici u NYHA I kategoriji[1]. Analiza Molynoux i sur. pokazala je  na kohorti od 236 pacijenata da je konc. CoQ10 u plazmi neovisni  prediktor mortaliteta u bolesnika sa kroničnim popuštanjem srca [1]. Uporaba statina, teoretski, može dovesti do  dodatne deplecije CoQ10 sa posljedičnim energetskim deficitom i oksidativnim oštećenjem miocita.

Na dodatni oprez pri uporabi statina u ovoj populaciji pozivaju i podaci o povezanosti niskih vrijednosti kolesterola sa lošom prognozom u bolesnika sa kroničnim popuštanjem srca[1],[1]. Bolesnici sa vrijednostima kolesterola ispod 3.3 mmol/l  imaju 2.1x veći relativni rizik mortaliteta od bolesnika sa vrijednostima kolesterola iznad 5.8 mmol/L. Nizak kolesterol je marker težeg oblika bolesti, i kao takav se često nalazi uz druge prediktore loše prognoze poput niskih vrijednosti serumskih albumina i natrija.

Zbog svega navedenog ponavljano se postavlja pitanje opravdanosti uporabe statina u bolesnika sa kroničnim popuštanjem srca.

Nasuprot svemu do sada rečenom, niz opservacijskih i retrospektivnih studija pokazao je  pozitivan učinak statina u bolesnika sa popuštanjem srca, neovisno o etiologiji ( ishemijskavsneishemijskakardiomiopatija)[1]. Spominje se tako pozitivan učinak statina u prevenciji negativnog remodeliranja lijeve klijetke, poboljšanje funkcije LV, poboljšanje endotelne funkcije i antiaritmički efekt statina. Pozitivni rezultati nisu međutim potvrđeni u jedina dva do sada provedena  dvostruko slijepa randomizirana multicentrična ispitivanja – GISS HF  [1] i CORONA [1].  Analiza učinka rosuvastatina u bolesnika sa kroničnim popuštanjem srca  pokazala je  tek statistički značajno smanjenje potrebe za ponovno hospitalizacijom ( RR 0.82, 95% CI 0.77 do 0.94, p= 0.001) [1] bez dokaza za postojanjem drugih pozitivnih , ali i negativnih učinaka. Od autora  CORONA studije američki je FDA dapače zatražio dodatno ispitivanje  učinka rosuvastatinaprimjenjenog u bolesnika sa ishemijskom etiologijom srčanog popuštanja na konc. CoQ10 kao i na vezu između konc. CoQ10 sa fatalnim i nefatalnim kardiovaskularnim incidentima [1].Rosuvastatin je reducirao vrijednosti CoQ10 , ali čak  i u bolesnika sa inicijalno niskim vrijednostim CoQ10 ova terapija nije bila povezana sa lošijim ishodom. Zaključno, unatoč manjim pojedinačnim istraživanjima koja govore drugačije, danas ne postoje čvrsti znanstveni dokazi za rutinsku nadoknadu koenzima Q10 u bolesnika sa popuštanjem srca, niti je rizik od smanjenja konc. CoQ10 u miokardu u ovom času razlog za obustavljanje terapije statinom u bolesnika s popuštanjem srca.

STATINI; CoQ10 i miopatija

U kliničkoj je praksi mialgija je  najčešća nuspojava statina koju prijavljuje 10-11% bolesnika na statinskoj terapiji.   Ukoliko pojavu bolova u mišićima prati barem deseterostruk porast vrijednosti kreatinkinaze  u odnosu na gornju granicu urednih vrijednosti govorimo o statinskojmiopatiji. Randomizirana kontrolirana klinička ispitivanja   navode učestalost ove nuspojave od 1.5 do 5% . Incidencija je proporcionalna primjenjenoj dozi i  doseže sve od 10.5% u bolesnika liječenih visokim dozama statina poput 80 mg simvastatina ili 40-80 mg atrovastatina. Točan mehanizam nastanka miopatije nije definiran, no između ostalih hipoteza, spominje se energetska deprivacija mišićnih stanica kao posljedica učinak statina na smanjenje konc. CoQ10.

Nažalost, pretraživanje literature i na ovu temu ne daje jednoznačan odgovor - učinak statina na konc. CoQ10 u plazmi ne prati konzistentno kroz sva istraživanja i pad konc. CoQ10  te uzročno posljedična veza nije dokazana. Kao i kod bolesnika sa popuštanjem srca, i ovdje nailazimo na konfliktne rezultate do sada provedenih studija intervencijskih studija – dio autora nalazi značajno smanjenje učestalosti i intenziteta bolova u bolesnika koji su dobivali CoQ10 nadoknadu [1], [1] no  nalazimo i kontrolirana, dvostruko slijepa klinička istraživanja koja nisu uspjela dokazati efekte nadoknade CoQ10[1], [1]. Stoga danas ne postoje preporuke za rutinsku nadoknadu CoQ10 u  bolesnika na terapiji statinom  iako se većina autora slaže da kod bolesnika kod kojih se mialgija javidodatak CoQ10, obzirom na vrlo malen rizik nuspojava, može predstavljati legitimnu terapijsku opciju.

Statini, CoQ10 i novonastali dijabetes

Nakon rezultata JUPITER studije u kojoj je primjena rosuvastatina povezana sa 27% povećanjem rizika razvoja novonastalog dijabetesa (3% vs 2.4% u osoba na placebu), ova je tema, iako poznata uz ranijih statinskih studija, dospjela na naslovnice te od 2012.g FDA obavezuje proizvođače statina da u uputama o lijeku istaknu i upozorenje na ovu nuspojavu.  Danas je poznato da svi statini, u svim dozama, povećavaju rizik za razvoj dijabetesa, pri čemu je taj rizik najizraženiji uz visoke doze visokopotentnih preparata poput rosuvastatina ili atorvastatina. Mehanizam kojim izazivaju ovaj efekt nije do kraja jasan no jedno od mogućih objašnjenja uključuje i smanjenu  ekspresiju GLUT4 proteina što pridonosi inzulinskoj rezistenciji. Za  sada temeljem ispitivanja u laboratorijskim uvjetima, postoje indicije da nadoknada CoQ10 stanicama pod terapijom statinima može prevenirati smanjenje ekspresije GLUT4. 

UMJESTO ZAKLJUČKA

Unatoč jasnom mehanizmu kojim su statini odgovorni za smanjenje konc. koenzima Q10 u tkivima za sada ne postoje znanstveni dokazi niti stručne preporuke za rutinsku nadoknadu CoQ10 svim bolesnicima na terapiji statinima. Čak i u naizgled jasnim indikacijama poput popuštanja srca gdje se snižene konc. CoQ10 nalazi i bez terapije statinima ne postoje dokazi štetnosti ove terapije niti koristi od dodatka preparata koenzima Q10.

Sa druge strane, primjena vrlo velikih količina (sve do 3600 mg) nije rezultirala značajnim nuspojavama te se dnevne doze do 1200 mg smatraju sigurnim za primjenu. Upravo stoga, važući moguću ( za sada nedokazanu) korist i vrlo malen rizik štetnog djelovanja, dio autora, naročito u SAD, preporuča nadoknadu CoQ10 svim bolesnicima koji uzimaju terapiju što smanjuju njegovu endogenu sintezu, prije svega bolesnicima na terapiji statinima.

www.inpharma.hr